苏大发现生物力学因素对勃起功能的作用,为功能障碍治疗提供视角

原标题:苏大发现生物力学因素对勃起功能的作用,为功能障碍治疗提供视角

苏州大学教授、博士生导师畅磊致力于放射生物学和生物力学领域的交叉研究。其研究方向聚焦于辐射和力学微环境在肿瘤发生、组织再生修复中的作用,以及微重力与电离辐射对胚胎发育的影响,还有 Hippo 信号通路在肿瘤发生中的作用。

他发现了生物力学传导通路如何通过染色质重塑复合物调控 YAP/TAZ 信号通路的分子机制。这一发现为他的研究奠定了基础,通过在国内外核心期刊 Nature、Nature Communications、Cell Death & Disease 等发表多篇论文,他将研究成果分享给了更广泛的学术界。其中,一篇论文被国际 F1000 数据库收录。

此外,他还担任 Military Medical Research 与《中华放射医学与防护杂志》的编委,以及多个知名期刊的审稿人,如 Nature Communications、Science Advances、Cell Death & Disease 等。

1689156625-97b73d1af6bb245 1图丨苏州大学博士研究生纪敏涛(左)为论文第一作者,畅磊教授(右)为论文通讯作者(来源:该团队)

近期,苏州大学畅磊团队创新性地将生物力学这一新兴研究领域与勃起功能障碍联系在一起,结合不同的勃起功能障碍(Erectile dysfunction, ED)模型及基因工程小鼠,证明了生物力学传导通路效应器共转录辅助因子 YAP/TAZ 在勃起功能中发挥至关重要的作用。

该研究发现为研究 ED 的相关机制提供了新的视野及思路,也为临床开发新的 ED 治疗方法提供了研究基础。

审稿人对该研究给予高度评价称,(作者们)提出了一组有趣且最严格的发现。他们认为该研究涵盖了对这些分子以及与勃起机制相关的主要触发因素和生理反应的全面机制研究。

“审稿人的评价为我们的研究提供了强有力的支持,充分认可了我们的发现和方法的严谨性,特别是对该研究中的统计分析和逻辑都给予了很高的评分。这将对我们的研究结果的接受和进一步的发展起到积极的推动作用。”该论文通讯作者、苏州大学畅磊教授表示。

该研究成果具有多个潜在的具体应用。首先,该研究为真空负压吸引和冲击波疗法等机械力相关治疗手段的改进提供了理论基础,通过深入探究生物力学机制,可以优化这些治疗手段的效果和安全性,进一步提升临床治疗效果。

其次,该研究发现了 YAP/TAZ-ADM 在勃起过程中的关键作用,这为针对 YAP/TAZ-肾上腺髓质素(Adrenomedullin,ADM)进行对症治疗提供了潜在应用。畅磊指出,通过开发 YAP/TAZ 激动剂,有望为那些对 PDE5 抑制剂不敏感的患者提供有效的治疗方案。

此外,该研究还揭示了 ADM 作为靶点的潜在应用前景。ADM 是一种分子量小、易溶于组织液的激素类蛋白,具备口服和局部给药的便利性,为开发相关治疗方法和产品提供了新的方向。

通过申请相关专利,该团队展示了对这些潜在应用的商业化计划和决心,强调将研究成果转化为实际应用的重要性。需要强调的是,这些应用潜力仍需进一步的研究、开发和临床验证。

苏大发现生物力学因素对勃起功能的作用,为功能障碍治疗提供视角 2图丨相关论文(来源:Nature Communications)

近日,相关论文以《机械力调节 YAP/TAZ 在勃起功能障碍中的作用》(The Role of Mechanoregulated YAP/TAZ in Erectile Dysfunction)为题发表在 Nature Communications 上[1]。

苏州大学放射医学与防护学院的纪敏涛博士、苏州系统医学研究所的陈东升博士为该论文的共同第一作者,苏州大学放射医学与防护学院畅磊教授、首都医科大学附属北京友谊医院许永德副主任医师以及长春中医药大学的杨勇教授为该论文的共同通讯作者。

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创新性地将生物力学与勃起功能联系在一起

在该研究中,该团队将生物力学与勃起功能联系在一起,发现勃起依赖于机械力感受器 YAP/TAZ 的活性。在各种不同的 ED 模型如前列腺放射治疗及去势模型中,YAP/TAZ 的活性均显著下降,同时 YAP/TAZ 缺失也会导致 ED,提示 YAP/TAZ 可能确实在 ED 中发挥了较为重要的作用。

研究人员通过机械力相关的治疗方法,发现真空勃起装置(Vacuum Erectile device,VED)和 SW 可以通过促进 YAP/TAZ 的激活显著恢复 ED 模型的勃起功能。

至此,通过对以往机制研究的分析整合,他们提出了一个勃起功能障碍发生的模型,即在正常勃起功能患者中,在感受性刺激时,神经及内皮来源的一氧化氮合酶促进一氧化氮生成,进一步促进细胞内鸟苷酸环化酶(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的产生。

畅磊表示:“这会降低平滑肌内钙离子水平,导致平滑肌舒张、血液充盈、勃起,同时勃起的通过组织微环境机械力进一步促进 YAP/TAZ 活性,使得勃起维持时间延长。当 YAP/TAZ 缺失时,即使来自一氧化氮等分子的效应仍旧还在,但由于 YAP/TAZ 维持勃起的能力丧失,也会导致 ED。”

苏大发现生物力学因素对勃起功能的作用,为功能障碍治疗提供视角 4(来源:Nature Communications)

在该研究中,畅磊实验室的主要研究方向是生物力学对生物效应的影响。起初,并没有合适的实验模型来研究机械力学的生物效应。随后,他们将注意力集中在勃起过程上,认为它可能成为研究生物力学现象的理想体内模型,并将其作为研究的核心课题。

畅磊表示:“在探索过程中,我们发现了勃起与生物力学之间的研究潜力,并将其视为一个有潜力的切入点。起初我们聚焦于研究海绵体神经节中的力学变化,可惜的是我们并未观察到明显的现象。”

然而,随着单细胞转录组测序技术的引入,该团队探索了组织在疲软(低力学)和勃起(高力学)两个状态下的单个细胞转录组变化,并通过组学分析确定了平滑肌作为中的力学感知细胞群。

这些关键发现增强了研究人员对这项研究的信心,并为深入理解勃起与生物力学之间的关系提供了基础。“整个研究过程包括定下课题、探索切入点、引入单细胞转录组测序技术以及关键发现与确认。通过这些步骤和阶段,我们成功地开展了这项研究,并为未来的研究和应用奠定了重要的基石。”畅磊说。

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通过注意到微小细节,获得比以往更准确的数据

在该研究中,研究团队使用了一种以前没有接触过的技术来测量组织中的力学变化。这项技术需要精确的数据和反复的实验验证。

起初,他们遇到了许多困难,无法获得令人满意的结果。大部分课题组成员开始对这项研究的前景表示怀疑,并认为可能走进了一条“死胡同”。然而,纪敏涛却不愿轻易放弃。他对这个项目充满激情,通过大量的时间研究文献,与其他领域的专家交流,以寻找解决问题的线索。

苏大发现生物力学因素对勃起功能的作用,为功能障碍治疗提供视角 6(来源:Nature Communications)

在一个晚上的实验中,纪敏涛发现了一个看似微小但非常重要的细节。他注意到在实验设备的设置中存在一个潜在的错误,导致课题组之前的数据存在误差。于是,他决定重新设计实验,并进行了一系列仔细的校正。最终,获得了比以往更准确的数据。

这不仅改变了实验结果,而且引发了新的思考和进一步的研究。正是纪敏涛的坚持和执着精神激励着整个团队,让研究团队重新审视问题、重新设计实验,最终取得了重要的突破,为力学治疗方法提供了充分的理论机制基础。

“这个案例也告诉我们,科学研究中的困难和挫折是难以避免的,但只要保持激情和坚持,就有可能战胜困难并取得成功。纪敏涛是我们团队的榜样,也提醒我们在研究中保持开放和灵活,勇于探索新的方向和可能性。”畅磊表示。

参考资料:

1.Ji, M., Chen, D., Shu, Y. et al. The role of mechano-regulated YAP/TAZ in erectile dysfunction. Nature Communications 14, 3758 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39009-z

 

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